对于光宗在登极后即病倒的原因，《明史》中有较详细的记载。据说当时京城里都盛传，说是前朝万历的宠妃郑贵妃与光宗宠爱的李选侍相勾结，向皇帝进献了八个美女，致使皇帝过度纵慾，然后郑贵妃又暗中指使以前的贴身太监崔文昇给皇上服下让人腹泻的大黄类泻药，结果弄得光宗一天之内腹泻三四十次，躺在床上不能动弹，病倒了，并埋下了日后病死的祸根。
明光宗朱常洛
光宗朱常洛在未登基之前长期担惊受吓，使得他在摆脱威胁之后自然开始放纵自己的欲望，尽情享乐。而按照惯例，这位年纪已经三十九岁的新皇帝除了自己东宫原有的妃子外，还可以占有父亲留下的妃子，并新立妃子。因此，朱常洛在刚继位几天内，就放纵地贪恋女色，虽然史书中没有明确记载具体情形，但从有关的史书记载中却能反映出，光宗的病倒确实与纵慾相关。
再说郑贵妃，她虽然未能如愿让自己的儿子朱常洵当上太子，但仍然费尽心思想维持自己的地位，“明末三案”都与她有纠葛就说明了这一点。在朱常洛继位之前，郑贵妃就已经发现长期处于被排挤处境中的太子有着贪色纵慾之心，便想用美人计来实现自己的目的。于是她唆使自己的贴身太监崔文昇去侍奉光宗，并献八名美姬。这一招确实收到了效果，光宗很快就忘记了这是一个想害自己的女人，还十分感激郑贵妃，并让礼部议封其为皇太后。这时候，又掺和进了另外一个女人——李选侍，“选侍”是晚明时代的特产，明朝后期称入选宫内的侍女为选侍。李选侍很受朱常洛的宠爱，并为他生了个儿子，她因此梦想被封为皇后。为了达到各自的目的，郑贵妃与李选侍勾结在了一起。
两人勾结起来意图左右朱常洛的野心很快就被朝中的大臣们注意到了，因此光宗一病倒，很快便有人上奏劝谏皇帝。兵科给事中杨涟首先进奏摺说，崔文昇给皇上乱用药罪该万死；而对于郑贵妃想当太后，皇上自己既有嫡母，又有生母，如果封郑贵妃为太后，那么如何安置嫡母和生母呢？结果，三天后，光宗就召集大臣宣布驱逐崔文昇，并停止封太后。
但是，官员们对郑贵妃等人的打击并不能抑制朱常洛自身的纵慾之心。据《明史·周嘉谟传》记载，八月二十六日那天，吏部尚书周嘉谟劝皇帝不要过度纵慾，皇帝注视了他很长一会，才让长子向宫外宣旨说那些都是传言不可相信，这也可见皇帝纵慾之事是众人皆知的事情，光宗本人还试图掩盖有关自己的传闻，以维护帝王尊严。可是纵慾的严重后果毕竟已经显露出来了，这之后光宗的精神状态变得越来越差。八月二十九日，看到病情越来越重，朱常洛已经开始召集大臣考虑自己死后寝宫的建设之事，而大臣们则要求皇上儘快定下太子的名位，以免来不及。也就是在这一天，有个鸿胪寺官员叫李可灼的向皇上进了一种红色的药丸。这个红药丸，据李可灼的说法，是得到道士传授的“仙方”炼製而成的，吃下去就可以治癒皇帝的病。在场的大臣们心存疑问，但皇帝本人却要吃。实际上李可灼并不是医生，而是负责朝廷庆贺礼仪的官员，相当于今天的司仪。李可灼上午向皇上进了一粒，下午又进了一粒。两粒红药丸吃过后，据说当时皇帝确实感觉好些了，但到了夜里情况如何，史书没有明确记载，只是到了九月初一的早上，宫中就突然传出皇上驾崩的消息。一个不到四十岁的中年人突然死去，又是一国之君，这就很自然在宫廷内外引起了轩然大波。
人们首先怀疑的就是这个红色的药丸，因为皇上才吃过它就突然死去了，确实让人怀疑。《明史》中只说这是道士提供的“仙方”，但语之未详。有学者提出，红丸跟汉代的春恤胶属同类的药，主要功能是刺激男性的性慾，想想皇帝本来就因为纵慾而致病，再服这种药加以刺激，更是火上浇油，结果过量了，就导致了死亡。
不管这种红丸是什么药，吃死了皇帝，这可是不得了的事情，因此红丸一案的主要后继情节就追查害死皇上的凶手，不想却演变成了朝廷大臣之间争夺权力的斗争，党争与私仇夹杂其中，牵连受死的人很多。
首先受到怀疑的就是崔文昇和进红丸的李可灼。杨涟认为在此之前宫廷内外传言说皇上纵慾，实际上是崔文昇用来掩盖他用药害死光宗的藉口，皇帝就是被崔文昇下药毒死的。杨涟的说法得到了当时的御史左光斗等人的支持。当时不少正直的大臣都认同这一说法，认为崔文昇的罪比李可灼还要大，因为他懂得医药，是有意用药加害光宗，进而又指出幕后主使人是郑贵妃，要求严惩崔文昇等人。
但是，对崔文昇的指控很不顺利，一直到明熹宗天启二年，中间几经反覆。原因是，除了杨涟、左光斗等人外，朝中大臣大多从一开始就把矛头指向了当时担任内阁首辅的大学士方从哲，认为是他同意李可灼给皇帝用药的，因此最有罪的应该是方从哲。这实际上掺杂了很浓重的权力倾轧，这样，大臣们攻击的重点就不在李、崔二人，反而是方从哲。
之所以会这样，和方从哲本人的处置不当也有关。最初，对李可灼进红丸导致皇帝死亡应该被治死罪，大多数大臣都同意，但是方从哲却不同意，反而下令让李可灼以疾病引退，并送给他很多钱财。这样，其他敌对的官员就抓住了把柄，纷纷引经据典，认为方